Отчет
об изучении клинической эффективности препарата "Криомелт МН " у больных со стеатогепатитами различной этиологии
Москва, 2004г.

Отчет о проведении клинических испытаний препарата КРИОМЕЛТ МН.
Введение.
В мае-июне 2004 г на кафедре гастроэнтерологии УНЦ МЦ УД Президента РФ в связи с решением Фармакологического государственного комитета и по его поручению, по согласованному и утвержденному протоколу проходили клинические испытания препарата КРИОМЕЛТ МН. Препарат    относится к фармакологической группе гепатопротекторов и рекомендован для улучшения функции печени при хронических заболеваниях печени. Препарат представляет собой стерильный 0,5% нативный раствор меда в воде, приготовленный по оригинальной запатентованной технологии, в ампулах по 1 мл. Мед содержит 5% биологически активных веществ (аминокислот, ферментов, минералов  и  витаминов),  поэтому препараты  на  его основе  оказывают противовоспалительное, болеутоляющее, гипосенсибилизирующее и адаптогенное действие. На клеточном уровне доказаны мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты. Препарат предназначен для лечения гепатитов и циррозов, а также для повышения антитоксической функции печени. Согласно результатам доклинических и клинических исследований препарат обладает гепатопротективной активностью, повышает антитоксическую функцию печени. КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций не вызывает побочных эффектов, не оказывает существенного влияния на самочувствие и объективное состояние здоровых волонтеров, лабораторные показатели и показатели инструментальных исследований свидетельствуют о безопасности и хорошей переносимости препарата.
Применение препарата показано при широком спектре патологических состояний, сопровождающихся вирусным или химическим воздействием на печень. Проведенные доклинические испытания препарата обосновывают целесообразность назначения при вирусных и токсических гепатитах, а также при использовании гепатотоксичных антибактериальных препаратов.

Клинические испытания проводились в соответствии с требованиями Хельсинской Декларации, Правил проведения качественных клинических испытаний и действующих нормативных требований.
Испытуемыми являлись больные стеатогепатитами алкогольного и неалкогольного генеза, мужчины и женщины от 18 до 60 лет.
Цель исследования.
Целью клинических испытаний явилось изучение переносимости, безопасности и эффективности препарата КРИМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл у больных с жировой дегенерацией печени (алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты) в фазе умеренного или стихающего обострения и токсическими поражениями печени.
Задачи исследования.
1.Оценка терапевтической эффективности монотерапии препаратом КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл у больных с указанной патологией печени в сравнении с монотерапией препаратом СИЛИМАР..
2.Оценка переносимости и безопасности применения препарата КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл у больных с указанной патологией печени в сравнении с препаратом СИЛИМАР
Вид исследования.
Открытое, сравнительное, многоцентровое (в 3-х клиниках по 30 испытуемых.) Клиническое испытание проводится на фоне монотерапии препаратом КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл (основная группа) в сравнении с монотерапией препаратом СИЛИМАР (контрольная группа)
Испытания проводятся на основании решения Фармакологического комитета МЗ РФ от 23 октября 2003 г (протокол №7)

Критерии включения.

1. Больные стеатогепатитами в фазе умеренного или стихающего обострения (
   алкогольного и неалкогольного генеза).
2. Больные с токсическими поражениями печени .
3. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет
4. Пациенты, давшие письменное согласие на участие в исследовании.
5. Пациенты способные выполнять предписания врача-исследователя по режиму
   дозировки и соблюдать схему исследования.

Критерии исключения.

1. Возраст менее 18 лет, более 60 лет
2. Беременность (в частности планирующаяся), лактация.
3. Повышенная чувствительность к меду и/или к ужалению перепончатокрылыми
4. Невозможность начать лечение в течение 2-х дней после первичного
   исследования
5. Индивидуальная непереносимость препарата.
6. Наличие тяжелых  сопутствующих  психо-неврологических,  сердечно-
   сосудистых, легочных , почечных и других соматических заболеваний.
7. Злокачественные новообразования любой локализации.
8. Отказ от участия в клинических испытаниях
9. Участие пациента в любом другом исследовании.

Характеристика групп больных.
Основную группу составили 15 больных, 9 мужчин, 6 женщин. Средний возраст составил 32,7±6,9 лет. В зависимости от этиологических факторов стеатогепатита пациенты распределились следующим образом (таблица 1)

Таблица 1.
Распределение пациентов в зависимости от этиологии стеатогепатитов.

Как видно из таблицы, ожирение, как причина стеатогепатита было выявлено у 5 пациентов (индекс массы тела (ИМТ) был выше 30). Злоупотребление алкоголем, выявленное по специальной анкете для выявления скрытого пристрастия к алкоголю (2 и более набранных баллов) обнаружено у 2 больных с нормальным индексом массы тела. У 7 больных наличие признаков стеатогепатита по данным УЗИ было связано с наличием вирусного гепатита С. Как известно, при этой патологии нередко выявляется жировой гепатоз. У 1 больного наблюдалась смешанная этиология - ИМТ был выше 30 и при заполнении анкеты для выявления скрытого алкоголизма он набрал более 2 баллов (таблица 2).
Таблица 2.

Ответ «да» оценивался в один балл, ответ «нет» - ноль баллов.

Длительность воздействия этиологического фактора (ожирение, злоупотребление алкоголем, вирусный гепатит С) в среднем составляла 12,4±2,6 лет. Длительность заболевания по данным анамнеза была в 2 раза меньше и составляла 6,1+2,1 года.
Контрольную группу составили 15 больных, 8 женщин, 7 мужчин. Средний возраст составил 35,5±2,6 лет. Распределение пациентов в зависимости от этиологии стеатогепатитов представлено в таблице 3.
Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от этиологии стеатогепатитов.

Как видно из представленных данных, ожирение наблюдали у 5 пациентов (индекс массы тела (ИМТ) был выше 30), злоупотребление алкоголем обнаружили у 3 больных с нормальным индексом массы тела. У 5 больных наличие признаков стеатогепатита по данным УЗИ было связано с наличием вирусного гепатита С и у 2 больных наблюдалась смешанная этиология - ИМТ был выше 30 и при заполнении анкеты для выявления скрытого алкоголизма они набрали более 2 баллов.
Длительность воздействия этиологического фактора (ожирение, злоупотребление алкоголем, вирусный гепатит С) в среднем составляла 10,5±3,6 лет. Длительность заболевания по данным анамнеза была несколько меньше и составляла 5,9+2,5 года.

Таким образом, основная и контрольная группы были сопоставимы по таким параметрам как пол, возраст, этиологические факторы стеатогепатита и давность заболевания.
Схема проведения лечения
Для клинических испытаний препарат КРИОМЕЛТ МН был использован в лекарственной форме 0,5% раствор для инъекций в ампулах по 1 мл подкожно 1 раз в день в виде монотерапии в течение 20 дней у 15 больных.
Препарат СИЛИМАР в контрольной группе (15 больных) назначался по обычной схеме: внутрь, по 2 таблетки 3 раза в сутки, за 30 мин до еды курс лечения 4 недели.
Сопутствующая терапия.
Проведение сопутствующей терапии у конкретных пациентов было признано нецелесообразным, и лечение как КРИОМЕЛТОМ МН, так и СИЛИМАРОМ проводили в виде монотерапии - другие препараты не использовались.
Критерии оценки эффективности
Оценка эффективности проводилась с учетом ряда показателей: 1.Субъективные показатели: жалобы, самооценка испытуемыми 2.Эмоциональное состояние по данным психологического тестирования 3.Объективные клинические показатели. Общее состояние, кожные покровы, склеры. Пальпация периферических лимфоузлов, определение температуры тела, ЧДД, ЧСС, АД, индекса массы тела (ИМТ = MT\P2 , где МТ - вес (кг), Р - рост (м), степени развития подкожно-жировой клетчатки. Пальпация живота, края печени, области желчного пузыря, селезенки. Определение размеров печени, характеристика края печени и степени выступания его из-под края реберной дуги.
4.Лабораторные (биохимический, общий клинический анализы крови и мочи) и инструментальные (УЗИ) показатели .

Оценка эффективности лечения включала в себя субъективные, объективные и лабораторные методы исследования и производилась сравнением данных первичного и заключительного клинического, лабораторного и инструментального обследований.
По окончании испытания исследователь производил общую оценку клинической эффективности препарата по 4-х балльной шкале:
1 - плохая эффективность, не увеличивает ожидаемую эффективность от эффективностилечения в контрольной группе, неудовлетворительный результат.
2 - удовлетворительная эффективность, сравнимая с эффективностью лечения вконтрольной группе, лечение незначительно уменьшает сроки лечения или побочные
эффекты от проводимого лечения в контрольной группе.

1. - хорошая, лечение заметно улучшает результат, ожидаемый при лечении больных в контрольной группе, и/или уменьшает сроки лечения, и/или побочные эффекты отпроводимого «контрольного» лечения.
2. - отличная, лечение основным препаратом значительно улучшает результат, и/или значительно уменьшает сроки лечения и/или побочные эффекты от проводимого леченияв контрольной группе, при этом не вызывая осложнений/побочных реакций.

Методы статистической обработки.
Статистическая обработка данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований вьполнялась на компьютере IBM в полуавтоматическом режиме с использованием стандартного пакета программ «MS Excel» методами вариационной статистики с учетом критерия Стъюдента. Статистический анализ индивидуальной динамики по каждому пациенту выполняется разностным методом.
Результаты исследования.
Характер жалоб и их динамика к окончанию лечения у больных основной и контрольной групп представлены в таблице 4.

Таблица 4. Жалобы больных основной и контрольной групп и их динамика к концу лечения.

Как видно из представленных данных, клиническая картина была скудной. Наиболее часто отмечались слабость (10 и 11 больных) и утомляемость (10 и 12 пациентов) как в основной, так и в контрольной группе. Слабость сохранилась в 30 и 45% случаев в основной и контрольной группах соответственно, утомляемость осталась у 4 из 10 больных основной группы (40%) и у 6 из 12 пациентов контрольной группы (50%).Однако в обеих группах выраженность этих симптомов уменьшилась.
Оценка эмоционального состояния и качества жизни проводилась на основании оценки данных двух анкет (таблицы 5 и 6)
Ответ «да» на вопросы 1-4,6,7,9-14 и ответ «нет» на вопросы 5 и 8 оценивались в ноль баллов; ответ «нет» на вопросы 1-4,6,7,9-14 и ответ «да» на вопросы 5 и 8 оценивался в один балл и ответ «не знаю» в 0,5 балла. Показатели качества жизни по данным представленной анкеты у пациентов основной группы достоверно улучшились - до лечения средний балл составлял 7,9±0,9, после лечения - 10,3+0,8 балла. В контрольной группе увеличение носило недостоверный характер8,0±0,8 и 9,7+0,7

Таблица 5.
Оценка качества жизни больного.

Таблица 6.
Самооценка состояния.

При самооценке состояния по 10 шкалам от 0 до 10 средние значения не изменились и составили до и после лечения соответственно 64,3±4,7 и 62,6±5,2 баллов у больных основной группы. Аналогичная картины наблюдалась и в контрольной группе -68,9±5,1 и 66,4±4,9.
Объективные клинические показатели (общее состояние, кожные покровы, окраска склер, ЧСС, ЧДД, АД) исходно были не изменены у всех больных, такая картина сохранилась и после лечения. Отеков, асцита, признаков портальной гипертензии, геморроя не наблюдали.
Динамика биохимических лабораторных показателей - маркеров стеатогепатита - представлена в таблице 7.

Таблица 7.
Динамика биохимических показателей до и после лечения у больных основной и
контрольной групп.

* - различия по сравнению с исходным уровнем достоверны
Как видно из таблицы, у больных основной группы наблюдалось достоверное снижение уровня трансаминаз после лечения. При этом снижение наблюдалось у всех больных, возвращение к нормальным величинам у 9 из 15 (60%). У больных контрольной группы отмечалась тенденция к нормализации трансаминаз, однако данные не достоверны. Уровни щелочной фосфатазы и билирубина у пациентов обеих групп были в нормальных пределах до и после лечения. В отношении гаммаглютаматранспептидазы получены достоверные данные у пациентов основной группы - ее уровень снизился практически в 2 раза, однако не достиг нормальных величин, а сохранился повышеным примерно в 1,5 раза и к концу лечения. В контрольной группе наблюдалась тенденция к снижению уровня гаммаглютамилтранспептидазы.
Результаты ультразвукового исследования показали отсутствие динамики размеров печени как в основной, так и в контрольной группе. Оценка динамики жировой инфильтрации печени по данным ультразвукового исследования проводилась до лечения,

непосредственно после него и через 2 недели после окончания терапии. Ультразвуковой прием, с помощью которого определялась степень жировой дистрофии, заключался в том, что исходно определяли оптимальный срез печени, затем ручкой «for gain» выключали усиление сигнала по глубине, при этом на экране монитора изображалась паренхима печени в условиях естественного затухания ультразвуковой энергии при прохождении луча в глубину органа. В условиях жировой дистрофии печени это затухание связано с «феноменом рассеивания». После того, как получили слой затухания и измерили его ,поворотом ручки общей чувствительности добивались изображения глубоких зон паренхимы вблизи диафрагмы, соответствующего изображению на оптимальном (начальном) срезе печени, отмечали чувствительность в децибелах и из этой величины вычитали исходную. Полученный показатель назван «компенсационной мощностью эхо-сигналов». Он характеризует акустическое сопротивление паренхимы печени и объективизирует изменение плотностных характеристик при фиброзе. Это величина постоянная, усугубляющаяся по времени. При жировой дистрофии - этот показатель динамичен. Можно измерить столб затухания (в мм) и по динамике его в разные промежутки времени оценивать степень жировой дистрофии (как по нарастанию, так и по уменьшению). Динамика столба затухания в основной и контрольной группах представлена в таблице 8.
Таблица 8. Динамика столба затухания в основной и контрольной группах.

Более того, при контрольном исследовании через 2 недели после окончания терапии наблюдалось продолжающееся уменьшение столба затухания до 8,4±0,54 см. В контрольной группе определялась лишь тенденция к уменьшению столба затухания. Результаты по оценке эффективности представлены в таблице 9.
Таблица 9. Оценка эффективности лечения препаратом КРИОМЕЛТ МН.

По сравнению с динамикой клинических и биохимических показателй в контрольной группе, следует отметить, что у больных основной группы отмечалось достоверное снижение активности трансаминаз, гаммаглютаматтранспептидазы, уменьшение столба затухания, а сроки лечения были меньше на 10 дней. Препарат получил удовлетворительную оценку у 6 пациентов - наблюдалась положительная клиническая, биохимическая и ультразвуковая динамика, однако полной нормализации показателей не произошло. У 9 больных оценка была хорошей. Особый интерес вызывают результаты биохимического исследования у больных с хроническим вирусным гепатитом С - у всех наблюдалась достоверная положительная динамика аминотрансфераз (АЛТ с 89,6±7,2 до 60,3±11,2 и ACT с 61,1±4,5 до 34,9±7,4 ед)
Из побочных эффектов во время проведения исследования у 1 больного с сахарным диабетом 2 типа после 7 инъекции криомелт МН возникло повышение уровня глюкозы крови до 14 ммоль/л, послабление стула, тошнота, головокружение. Нежелательное явление расценено как умеренно выраженное, инъекции препарата были

отменены, связь с исследуемым препаратом была охарактеризована как вероятная. Через 5 дней отмечалось стабилизация уровня глюкозы на прежних цифрах и исчезновение симптоматики. Других побочных эффектов не наблюдали, у остальных пациентов переносимость препарата была хорошей.
Обсуждение полученных результатов.
Проведенное исследование эффективности и безопасности применения препарата Криомелт МН показало, что препарат эффективен в лечении стеатогепатитов алкогольной, неалкогольной (связанной с ожирением) и смешанной этиологии. Отмечается нормализация физического самочувствия, улучшаются биохимические показатели и наблюдается положительная динамика ультрасонографической картины, улучшаются показатели качества жизни. У больных контрольной группы отмечается тенденция к нормализации аналогичных показателей, которая носит недостоверный характер. Лечение КРИОМЕЛТОМ МН заметно улучшает результат, ожидаемый при лечении больных в контрольной группе, и уменьшает сроки лечения.
Выводы
Таким образом, препарат КРИОМЕЛТ МН может быть рекомендован к применению и регистрации как мощный гепатопротектор для лечения стеатогепатитов алкогольной, метаболической и смешанной этиологии. Препарат хорошо переносится и оказывает положительный результат к 20 дню лечения, однако полной нормализации биохимических показателей у всех больных в эти сроки не происходит, что, по-видимому, может потребовать в ряде случаев увеличения продолжительности лечения. Особый интерес представляют больные с вирусным гепатитом С, которые показали положительную динамику на фоне лечения препаратом. Представляется затруднительным с учетом незначительного числа (7 человек) больных делать какие-либо заключения о возможности целенаправленного применения препарата КРИОМЕЛТ МН у больных с признаками стеатогепатита , страдающих вирусным гепатитом С. Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению эффективности применения КРИОМЕЛТА МН у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Заведующий кафедрой гастроэнтерологии, профессор		О.Н.Минушкин
Ответственный за клинические испытания, доцент		Л.В .Масловский