АКЦИЯ! 2 упаковки по цене одной! ВАЖНО! Криомелт МН показан для профилактики и лечения вирусных заболеваний. Особенно Криомелт МН эффективен при первых признаках заражения, что крайне актуально, учитывая сложившуюся эпидемиологическую ситуацию с коронавирусом. Позаботьтесь о себе и близких!
 Утверждаю
Директор УНЦ Мед. центра УД Президента РФ
В.К. Решетнякпрофессор Решетняк В.К  2004г

Отчет
об изучении клинической эффективности препарата "Криомелт МН " у больных со стеатогепатитами различной этиологии
Москва, 2004г.


Отчет о проведении клинических испытаний препарата КРИОМЕЛТ МН.
Введение.
В мае-июне 2004 г на кафедре гастроэнтерологии УНЦ МЦ УД Президента РФ в связи с решением Фармакологического государственного комитета и по его поручению, по согласованному и утвержденному протоколу проходили клинические испытания препарата КРИОМЕЛТ МН. Препарат    относится к фармакологической группе гепатопротекторов и рекомендован для улучшения функции печени при хронических заболеваниях печени. Препарат представляет собой стерильный 0,5% нативный раствор меда в воде, приготовленный по оригинальной запатентованной технологии, в ампулах по 1 мл. Мед содержит 5% биологически активных веществ (аминокислот, ферментов, минералов  и  витаминов),  поэтому препараты  на  его основе  оказывают противовоспалительное, болеутоляющее, гипосенсибилизирующее и адаптогенное действие. На клеточном уровне доказаны мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты. Препарат предназначен для лечения гепатитов и циррозов, а также для повышения антитоксической функции печени. Согласно результатам доклинических и клинических исследований препарат обладает гепатопротективной активностью, повышает антитоксическую функцию печени. КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций не вызывает побочных эффектов, не оказывает существенного влияния на самочувствие и объективное состояние здоровых волонтеров, лабораторные показатели и показатели инструментальных исследований свидетельствуют о безопасности и хорошей переносимости препарата.
Применение препарата показано при широком спектре патологических состояний, сопровождающихся вирусным или химическим воздействием на печень. Проведенные доклинические испытания препарата обосновывают целесообразность назначения при вирусных и токсических гепатитах, а также при использовании гепатотоксичных антибактериальных препаратов.


Клинические испытания проводились в соответствии с требованиями Хельсинской Декларации, Правил проведения качественных клинических испытаний и действующих нормативных требований.
Испытуемыми являлись больные стеатогепатитами алкогольного и неалкогольного генеза, мужчины и женщины от 18 до 60 лет.
Цель исследования.
Целью клинических испытаний явилось изучение переносимости, безопасности и эффективности препарата КРИМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл у больных с жировой дегенерацией печени (алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты) в фазе умеренного или стихающего обострения и токсическими поражениями печени.
Задачи исследования.
1.Оценка терапевтической эффективности монотерапии препаратом КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл у больных с указанной патологией печени в сравнении с монотерапией препаратом СИЛИМАР..
2.Оценка переносимости и безопасности применения препарата КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл у больных с указанной патологией печени в сравнении с препаратом СИЛИМАР
Вид исследования.
Открытое, сравнительное, многоцентровое (в 3-х клиниках по 30 испытуемых.) Клиническое испытание проводится на фоне монотерапии препаратом КРИОМЕЛТ МН 0,5% раствор для инъекций, 1 мл (основная группа) в сравнении с монотерапией препаратом СИЛИМАР (контрольная группа)
Испытания проводятся на основании решения Фармакологического комитета МЗ РФ от 23 октября 2003 г (протокол №7)


Критерии включения.

  1. Больные стеатогепатитами в фазе умеренного или стихающего обострения (
    алкогольного и неалкогольного генеза).
  2. Больные с токсическими поражениями печени .
  3. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет
  4. Пациенты, давшие письменное согласие на участие в исследовании.
  5. Пациенты способные выполнять предписания врача-исследователя по режиму
    дозировки и соблюдать схему исследования.

Критерии исключения.

  1. Возраст менее 18 лет, более 60 лет
  2. Беременность (в частности планирующаяся), лактация.
  3. Повышенная чувствительность к меду и/или к ужалению перепончатокрылыми
  4. Невозможность начать лечение в течение 2-х дней после первичного
    исследования
  5. Индивидуальная непереносимость препарата.
  6. Наличие тяжелых  сопутствующих  психо-неврологических,  сердечно-
    сосудистых, легочных , почечных и других соматических заболеваний.
  7. Злокачественные новообразования любой локализации.
  8. Отказ от участия в клинических испытаниях
  9. Участие пациента в любом другом исследовании.

Характеристика групп больных.
Основную группу составили 15 больных, 9 мужчин, 6 женщин. Средний возраст составил 32,7±6,9 лет. В зависимости от этиологических факторов стеатогепатита пациенты распределились следующим образом (таблица 1)


Таблица 1.
Распределение пациентов в зависимости от этиологии стеатогепатитов.

Этиология стеатогепатитов

Количество больных

Ожирение

5

Злоупотребление алкоголем

2

Вирусный гепатит С

7

Смешанная этиология

1

Как видно из таблицы, ожирение, как причина стеатогепатита было выявлено у 5 пациентов (индекс массы тела (ИМТ) был выше 30). Злоупотребление алкоголем, выявленное по специальной анкете для выявления скрытого пристрастия к алкоголю (2 и более набранных баллов) обнаружено у 2 больных с нормальным индексом массы тела. У 7 больных наличие признаков стеатогепатита по данным УЗИ было связано с наличием вирусного гепатита С. Как известно, при этой патологии нередко выявляется жировой гепатоз. У 1 больного наблюдалась смешанная этиология - ИМТ был выше 30 и при заполнении анкеты для выявления скрытого алкоголизма он набрал более 2 баллов (таблица 2).
Таблица 2.

Чувствовали ли Вы когда-нибудь необходимость сократить употребление спиртных напитков ?

да

нет

Раздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление спиртными напитками?

да

нет

Ощущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя?

да

нет

Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?

да

нет

Ответ «да» оценивался в один балл, ответ «нет» - ноль баллов.


Длительность воздействия этиологического фактора (ожирение, злоупотребление алкоголем, вирусный гепатит С) в среднем составляла 12,4±2,6 лет. Длительность заболевания по данным анамнеза была в 2 раза меньше и составляла 6,1+2,1 года.
Контрольную группу составили 15 больных, 8 женщин, 7 мужчин. Средний возраст составил 35,5±2,6 лет. Распределение пациентов в зависимости от этиологии стеатогепатитов представлено в таблице 3.
Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от этиологии стеатогепатитов.

Этиология стеатогепатитов

Количество больных

Ожирение

5

Злоупотребление алкоголем

3

Вирусный гепатит С

5

Смешанная этиология

2

Как видно из представленных данных, ожирение наблюдали у 5 пациентов (индекс массы тела (ИМТ) был выше 30), злоупотребление алкоголем обнаружили у 3 больных с нормальным индексом массы тела. У 5 больных наличие признаков стеатогепатита по данным УЗИ было связано с наличием вирусного гепатита С и у 2 больных наблюдалась смешанная этиология - ИМТ был выше 30 и при заполнении анкеты для выявления скрытого алкоголизма они набрали более 2 баллов.
Длительность воздействия этиологического фактора (ожирение, злоупотребление алкоголем, вирусный гепатит С) в среднем составляла 10,5±3,6 лет. Длительность заболевания по данным анамнеза была несколько меньше и составляла 5,9+2,5 года.


Таким образом, основная и контрольная группы были сопоставимы по таким параметрам как пол, возраст, этиологические факторы стеатогепатита и давность заболевания.
Схема проведения лечения
Для клинических испытаний препарат КРИОМЕЛТ МН был использован в лекарственной форме 0,5% раствор для инъекций в ампулах по 1 мл подкожно 1 раз в день в виде монотерапии в течение 20 дней у 15 больных.
Препарат СИЛИМАР в контрольной группе (15 больных) назначался по обычной схеме: внутрь, по 2 таблетки 3 раза в сутки, за 30 мин до еды курс лечения 4 недели.
Сопутствующая терапия.
Проведение сопутствующей терапии у конкретных пациентов было признано нецелесообразным, и лечение как КРИОМЕЛТОМ МН, так и СИЛИМАРОМ проводили в виде монотерапии - другие препараты не использовались.
Критерии оценки эффективности
Оценка эффективности проводилась с учетом ряда показателей: 1.Субъективные показатели: жалобы, самооценка испытуемыми 2.Эмоциональное состояние по данным психологического тестирования 3.Объективные клинические показатели. Общее состояние, кожные покровы, склеры. Пальпация периферических лимфоузлов, определение температуры тела, ЧДД, ЧСС, АД, индекса массы тела (ИМТ = MT\P2 , где МТ - вес (кг), Р - рост (м), степени развития подкожно-жировой клетчатки. Пальпация живота, края печени, области желчного пузыря, селезенки. Определение размеров печени, характеристика края печени и степени выступания его из-под края реберной дуги.
4.Лабораторные (биохимический, общий клинический анализы крови и мочи) и инструментальные (УЗИ) показатели .


Оценка эффективности лечения включала в себя субъективные, объективные и лабораторные методы исследования и производилась сравнением данных первичного и заключительного клинического, лабораторного и инструментального обследований.
По окончании испытания исследователь производил общую оценку клинической эффективности препарата по 4-х балльной шкале:
1 - плохая эффективность, не увеличивает ожидаемую эффективность от эффективностилечения в контрольной группе, неудовлетворительный результат.
2 - удовлетворительная эффективность, сравнимая с эффективностью лечения вконтрольной группе, лечение незначительно уменьшает сроки лечения или побочные
эффекты от проводимого лечения в контрольной группе.

  1. - хорошая, лечение заметно улучшает результат, ожидаемый при лечении больных в контрольной группе, и/или уменьшает сроки лечения, и/или побочные эффекты отпроводимого «контрольного» лечения.
  2. - отличная, лечение основным препаратом значительно улучшает результат, и/или значительно уменьшает сроки лечения и/или побочные эффекты от проводимого леченияв контрольной группе, при этом не вызывая осложнений/побочных реакций.

Методы статистической обработки.
Статистическая обработка данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований вьполнялась на компьютере IBM в полуавтоматическом режиме с использованием стандартного пакета программ «MS Excel» методами вариационной статистики с учетом критерия Стъюдента. Статистический анализ индивидуальной динамики по каждому пациенту выполняется разностным методом.
Результаты исследования.
Характер жалоб и их динамика к окончанию лечения у больных основной и контрольной групп представлены в таблице 4.


Таблица 4. Жалобы больных основной и контрольной групп и их динамика к концу лечения.

Жалобы

Основная группа

Контрольная группа

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Боли/дискомфорт в правом подреберье

2

0

3

1

Слабость

10

3

11

5

Утомляемость

10

4

12

6

Как видно из представленных данных, клиническая картина была скудной. Наиболее часто отмечались слабость (10 и 11 больных) и утомляемость (10 и 12 пациентов) как в основной, так и в контрольной группе. Слабость сохранилась в 30 и 45% случаев в основной и контрольной группах соответственно, утомляемость осталась у 4 из 10 больных основной группы (40%) и у 6 из 12 пациентов контрольной группы (50%).Однако в обеих группах выраженность этих симптомов уменьшилась.
Оценка эмоционального состояния и качества жизни проводилась на основании оценки данных двух анкет (таблицы 5 и 6)
Ответ «да» на вопросы 1-4,6,7,9-14 и ответ «нет» на вопросы 5 и 8 оценивались в ноль баллов; ответ «нет» на вопросы 1-4,6,7,9-14 и ответ «да» на вопросы 5 и 8 оценивался в один балл и ответ «не знаю» в 0,5 балла. Показатели качества жизни по данным представленной анкеты у пациентов основной группы достоверно улучшились - до лечения средний балл составлял 7,9±0,9, после лечения - 10,3+0,8 балла. В контрольной группе увеличение носило недостоверный характер8,0±0,8 и 9,7+0,7


Таблица 5.
Оценка качества жизни больного.

Вопросы

Ответы

1 .Часто чувствую усталость

да

нет

не знаю

2. Трудно уснуть

Да

нет

не знаю

3.3а ночь просыпаюсь несколько раз

да

нет

не знаю

4.Чувствую постоянную слабость

да

нет

не знаю

5.Чувствую себя в расцвете сил

да

нет

не знаю

б.Многое не удается

да

нет

не знаю

7.Жизнь заводит в тупик

да

нет

не знаю

8.Половая жизнь по прежнему приносит удовлетворение

да

нет

не знаю

9.Мелочи раздражают все сильней

да

нет

не знаю

10.Физически истощен как подсевшая батарейка

да

нет

не знаю

11 .Порою кажется, что лучше умереть

да

нет

не знаю

12.Кажется, что нет больше сил

да

нет

не знаю

13.Настроение подавленное

да

нет

не знаю

14.Каждое утро просыпаюсь с чувством усталости и истощения

да

нет

не знаю


Таблица 6.
Самооценка состояния.

Состояние

Оценка по 10-балльной шкале

Самочувствие

 

Настроение

 

Желание работать

 

Удовлетворенность работой

 

Отношения с товарищами по работе

 

Отношения с начальством

 

Перспективы

 

Отношения в семье

 

Отношения с детьми

 

Отношения с друзьями

 

При самооценке состояния по 10 шкалам от 0 до 10 средние значения не изменились и составили до и после лечения соответственно 64,3±4,7 и 62,6±5,2 баллов у больных основной группы. Аналогичная картины наблюдалась и в контрольной группе -68,9±5,1 и 66,4±4,9.
Объективные клинические показатели (общее состояние, кожные покровы, окраска склер, ЧСС, ЧДД, АД) исходно были не изменены у всех больных, такая картина сохранилась и после лечения. Отеков, асцита, признаков портальной гипертензии, геморроя не наблюдали.
Динамика биохимических лабораторных показателей - маркеров стеатогепатита - представлена в таблице 7.


Таблица 7.
Динамика биохимических показателей до и после лечения у больных основной и
контрольной групп.

Показатель (норма)

Основная группа

Контрольная группа

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

АлАТ (7-53 ед)

98,9±8,7

49,9±7,2*

92,7±16,4

60,6±8,3

АсАТ(11-37ед)...............

69,0±5,1

30,7±4,1*.......

62,9±11,3

44,3±7,7..........

Гамма-ГТ (11-50 ед)

109,6±15,5

62,1±8,1 *

100,5±13,5

80,2±14,6

ЩФ (100-290 ед)

78,1±16,4

64,3±3,7

85,6±6,8

81,4±5,3

Билирубин (0-22 ммоль/л)

11,6±0,63

11,2±0,22

13,7±0,58

12,7±0,47

Холестерин (120-200)

4,2±0,3

5,2±0,4

4,9±0,4

5,1±0,3

* - различия по сравнению с исходным уровнем достоверны
Как видно из таблицы, у больных основной группы наблюдалось достоверное снижение уровня трансаминаз после лечения. При этом снижение наблюдалось у всех больных, возвращение к нормальным величинам у 9 из 15 (60%). У больных контрольной группы отмечалась тенденция к нормализации трансаминаз, однако данные не достоверны. Уровни щелочной фосфатазы и билирубина у пациентов обеих групп были в нормальных пределах до и после лечения. В отношении гаммаглютаматранспептидазы получены достоверные данные у пациентов основной группы - ее уровень снизился практически в 2 раза, однако не достиг нормальных величин, а сохранился повышеным примерно в 1,5 раза и к концу лечения. В контрольной группе наблюдалась тенденция к снижению уровня гаммаглютамилтранспептидазы.
Результаты ультразвукового исследования показали отсутствие динамики размеров печени как в основной, так и в контрольной группе. Оценка динамики жировой инфильтрации печени по данным ультразвукового исследования проводилась до лечения,


непосредственно после него и через 2 недели после окончания терапии. Ультразвуковой прием, с помощью которого определялась степень жировой дистрофии, заключался в том, что исходно определяли оптимальный срез печени, затем ручкой «for gain» выключали усиление сигнала по глубине, при этом на экране монитора изображалась паренхима печени в условиях естественного затухания ультразвуковой энергии при прохождении луча в глубину органа. В условиях жировой дистрофии печени это затухание связано с «феноменом рассеивания». После того, как получили слой затухания и измерили его ,поворотом ручки общей чувствительности добивались изображения глубоких зон паренхимы вблизи диафрагмы, соответствующего изображению на оптимальном (начальном) срезе печени, отмечали чувствительность в децибелах и из этой величины вычитали исходную. Полученный показатель назван «компенсационной мощностью эхо-сигналов». Он характеризует акустическое сопротивление паренхимы печени и объективизирует изменение плотностных характеристик при фиброзе. Это величина постоянная, усугубляющаяся по времени. При жировой дистрофии - этот показатель динамичен. Можно измерить столб затухания (в мм) и по динамике его в разные промежутки времени оценивать степень жировой дистрофии (как по нарастанию, так и по уменьшению). Динамика столба затухания в основной и контрольной группах представлена в таблице 8.
Таблица 8. Динамика столба затухания в основной и контрольной группах.


*- различия по сравнению с исходным уровнем достоверны
Таким образом, у больных основной группы отмечалось достоверное уменьшение столба затухания, что свидетельствует об улучшении плотностных характеристик печени.

 

 

Основная группа

 

Контрольная группа

Столб затухания

До

лечения

После лечения

До

лечения

После лечения

(см)

 

10,5±0,46

9,2±0,35*

 

10,6±0,56

9,8±0,43


Более того, при контрольном исследовании через 2 недели после окончания терапии наблюдалось продолжающееся уменьшение столба затухания до 8,4±0,54 см. В контрольной группе определялась лишь тенденция к уменьшению столба затухания. Результаты по оценке эффективности представлены в таблице 9.
Таблица 9. Оценка эффективности лечения препаратом КРИОМЕЛТ МН.

Эффективность

Число больных

Плохая

0

Удовлетворительная

6

Хорошая

9

Отличная

0

По сравнению с динамикой клинических и биохимических показателй в контрольной группе, следует отметить, что у больных основной группы отмечалось достоверное снижение активности трансаминаз, гаммаглютаматтранспептидазы, уменьшение столба затухания, а сроки лечения были меньше на 10 дней. Препарат получил удовлетворительную оценку у 6 пациентов - наблюдалась положительная клиническая, биохимическая и ультразвуковая динамика, однако полной нормализации показателей не произошло. У 9 больных оценка была хорошей. Особый интерес вызывают результаты биохимического исследования у больных с хроническим вирусным гепатитом С - у всех наблюдалась достоверная положительная динамика аминотрансфераз (АЛТ с 89,6±7,2 до 60,3±11,2 и ACT с 61,1±4,5 до 34,9±7,4 ед)
Из побочных эффектов во время проведения исследования у 1 больного с сахарным диабетом 2 типа после 7 инъекции криомелт МН возникло повышение уровня глюкозы крови до 14 ммоль/л, послабление стула, тошнота, головокружение. Нежелательное явление расценено как умеренно выраженное, инъекции препарата были


отменены, связь с исследуемым препаратом была охарактеризована как вероятная. Через 5 дней отмечалось стабилизация уровня глюкозы на прежних цифрах и исчезновение симптоматики. Других побочных эффектов не наблюдали, у остальных пациентов переносимость препарата была хорошей.
Обсуждение полученных результатов.
Проведенное исследование эффективности и безопасности применения препарата Криомелт МН показало, что препарат эффективен в лечении стеатогепатитов алкогольной, неалкогольной (связанной с ожирением) и смешанной этиологии. Отмечается нормализация физического самочувствия, улучшаются биохимические показатели и наблюдается положительная динамика ультрасонографической картины, улучшаются показатели качества жизни. У больных контрольной группы отмечается тенденция к нормализации аналогичных показателей, которая носит недостоверный характер. Лечение КРИОМЕЛТОМ МН заметно улучшает результат, ожидаемый при лечении больных в контрольной группе, и уменьшает сроки лечения.
Выводы
Таким образом, препарат КРИОМЕЛТ МН может быть рекомендован к применению и регистрации как мощный гепатопротектор для лечения стеатогепатитов алкогольной, метаболической и смешанной этиологии. Препарат хорошо переносится и оказывает положительный результат к 20 дню лечения, однако полной нормализации биохимических показателей у всех больных в эти сроки не происходит, что, по-видимому, может потребовать в ряде случаев увеличения продолжительности лечения. Особый интерес представляют больные с вирусным гепатитом С, которые показали положительную динамику на фоне лечения препаратом. Представляется затруднительным с учетом незначительного числа (7 человек) больных делать какие-либо заключения о возможности целенаправленного применения препарата КРИОМЕЛТ МН у больных с признаками стеатогепатита , страдающих вирусным гепатитом С. Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению эффективности применения КРИОМЕЛТА МН у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Заведующий кафедрой гастроэнтерологии, профессор О.Н. МинушкинО.Н.Минушкин
Ответственный за клинические испытания, доцентЛ.В .МасловскийЛ.В .Масловский